桑福德伯纳姆普雷比和拉霍亚免疫学研究所的科学家们揭示了一个关于衰老的新秘密，衰老是一种类似于睡眠的细胞状态，更容易影响衰老细胞。众所周知，这种困倦状态在某些情况下对健康有益，但也可能造成附带损害。
“衰老并不全是坏事，”彼得·d·亚当斯博士说，他是桑福德·伯纳姆·普雷比斯癌症基因组和表观遗传学项目的主任，也是这项新研究的资深作者。“这是一种肿瘤抑制机制，通过阻止潜在癌细胞的增殖来预防癌症。”
“它也参与了伤口愈合反应的协调，”拉霍亚免疫学研究所讲师Nirmalya Dasgupta博士补充道，亚当斯实验室的前博士后助理，该研究的第一作者。“通过其炎症功能，它可以控制组织修复和伤口愈合。”
然而，随着年龄的增长和免疫系统清除衰老细胞的效率下降，衰老可能是一把双刃剑。当这些昏昏欲睡的细胞积累到不健康的水平时，它们可以阻止老化的组织正常再生。
亚当斯说:“除了不再生长和增殖之外，衰老细胞的另一个特征是它们有这种炎症程序，导致它们分泌炎症分子。”
这些分泌的分子太多会导致体内的慢性炎症。这种被称为“炎症”的普遍炎症与许多与年龄有关的疾病有关，如类风湿关节炎、肝病、动脉粥样硬化、肌肉萎缩(肌肉减少症)和癌症。
亚当斯、达斯古普塔和他们的合作者于2024年8月22日在《分子细胞》杂志上发表了研究结果，描述了衰老细胞引起的炎症和一种蛋白质之间的新联系，这种蛋白质参与了将六英尺长的DNA紧紧缠绕到细胞核中心的过程。
科学家们定义了当我们的细胞进入睡眠状态时，这种蛋白质是如何影响炎症增加的。通过详细描述这一过程，作者可能发现了一个新的机会，即发现可以通过预防或减少慢性炎症来促进健康衰老的药物，这些炎症是由于我们变老时收集了太多的衰老细胞。
研究小组首先对细胞进行修饰，使含有HIRA蛋白编码的基因失活，HIRA蛋白是一种组蛋白伴侣，负责帮助用组蛋白构建线轴，用来像线一样固定DNA。他们同样也沉默了早幼粒细胞白血病(PML)蛋白的基因，当PML被包含在称为核体的微小致密球体中时，它作为锚点和组织点，参与多种功能的许多蛋白质，包括细胞生长过程中DNA完整拷贝的复制，以及在构建新蛋白质过程中DNA转录成RNA。然后，科学家们迫使这些细胞衰老，并将这些修饰过的细胞与正常的衰老细胞进行比较。
在修饰细胞中缺乏HIRA和PML并不能逆转困倦细胞缺乏生长和增殖。这两种蛋白质确实被证明是细胞开始释放炎症分子所必需的，炎症分子会导致炎症，这被称为衰老相关分泌表型(SASP)。
达斯古普塔说:“一种观点认为，我们应该去除衰老细胞，以促进更健康的衰老。”“另一种观点是，衰老在整个进化过程中发挥了作用，因此消除衰老可能是有害的。根据这种观点，减少SASP引起的炎症可能更有帮助，风险更小，因此更多地了解其原因是至关重要的。”
研究小组随后进行了额外的实验，证明HIRA必须移动到PML核体才能使衰老细胞进入炎症状态。科学家们还发现，HIRA对于激活细胞信号通路至关重要，而细胞信号通路被认为是衰老细胞开始渗出炎症分子的主要途径。此外，研究小组还发现了HIRA在占据细胞膜和细胞核之间空间的凝胶状细胞质中的一种新行为。HIRA与一种名为p62的蛋白质相互作用，这种蛋白质被发现可以减少炎症分子的分泌。
亚当斯说:“有了这些结果，我们在启动衰老细胞炎症程序的过程中定义了一条新的途径和新的参与者。”“这些知识为尝试寻找抑制这一过程的新药提供了更多机会。”
Adams说，该团队将与Sanford Burnham Prebys的Conrad Prebys化学基因组学中心(Prebys中心)的团队合作，继续这项研究，以识别针对新定义途径的小分子。普雷比斯中心是一个药物发现和化学生物学的综合中心。
除了发现新药之外，还有可能重新利用现有药物。达斯古普塔说，目前至少有四种正在进行癌症临床试验的药物可能有效地阻止HIRA转运到PML核体。HIRA的这种运动被发现是衰老细胞分泌炎症分子所必需的，这标志着可以阻止HIRA定位于PML核体的药物成为未来健康衰老治疗研究的候选药物。
亚当斯说:“我们的结果也将有助于加速SenNet联盟的工作，因为我们将继续开发这些衰老细胞在哪里以及它们的样子的详细地图。”
亚当斯是细胞衰老网络(SenNet)联盟内圣地亚哥组织测绘中心的联合主任，该联盟是由美国国立卫生研究院共同基金支持的美国实验室和研究机构组成的大型网络。NIH计划到2026年向SenNet拨款超过1.9亿美元。
亚当斯说:“与我们的合作伙伴一起，我们想知道衰老细胞在分子水平上是什么样子的。”“我们正在寻找这些细胞、不同细胞类型和不同组织中被激活的基因表达程序和信号通路。”
“有了Nirmalya和团队，现在我们已经发现了我们正在拼凑的更大谜团的另一块。建立一个全面的衰老图谱将使我们能够更好地针对衰老细胞进行治疗，以促进健康衰老。”
该研究的其他作者包括薛蕾、Christina Huan Shi、Rouven Arnold、Marcos G. Teneche、Karl N. Miller、Adarsh Rajesh、Andrew Davis、Valesca Anschau、Alexandre R. Campos、Rebecca Gilson、Aaron Havas、尹珊姗、宗明Chua、刘天蕙、Jessica Proulx、Michael Alcaraz、Mohammed Iqbal Rather、Josue Baeza、David C. Schultz、Kevin Y. Yip和Shelley L. Berger。
这项研究得到了美国国立卫生研究院下属的国家老龄化研究所、格伦医学研究基金会和美国老龄化研究联合会的支持。
该研究的DOI为10.1016/j.m olcell .2024.08.006。
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